王伟，二级教授，博士生导师，生物工程山西省重点实验室主任，化学生物学与分子工程教育部重点实验室副主任，中国原生动物学学会常务理事，中国生物化学与分子生物学会理事，山西省生物化学与分子生物学会副理事长兼秘书长，中国工业生物化学与分子生物学会理事，《中国生物化学与分子生物学报》编委，山西省高等学校青年学术带头人，山西省“131”创新人才优秀中青年人才，山西省“三晋英才”支持计划拔尖骨干人才。

1990-1994年，山西大学生物系学习获学士学位；1994-1997年山西大学生物系动物学专业理学硕士；1998-2001年，中国科学院水生生物研究所遗传学博士。2006年-2008年，美国罗切斯特大学生物系博士后。2017年1月-2017年4月，美国密歇根大学安娜堡分校高级访问学者； 2018年10月-2019年1月，美国密歇根大学安娜堡分校高级访问学者。

主持完成国家自然科学基金6项，教育部科学技术研究重点项目1项，国家重点实验室开放课题2项，山西省中美国际合作重点项目1项，山西省自然科学基金和山西省留学基金多项课题。参加完成国家“863”项目、国家自然科学基金、湖北省科技攻关项目、山西省留学基金重点项目等课题研究。主要从事基因表达调控和抗体工程研究，聚焦DNA损伤修复和染色质表观调控调控的分子机制、环境胁迫下细胞的响应和适应机制，细胞自噬信号通路，人源化单链抗体和纳米抗体的制备及应用的基础和应用研究。课题组和中国科学院水生生物研究所，中国海洋大学，美国密歇根大学，法国科学院，意大利比萨大学等多个国内外实验室建立了稳定的交流和合作关系。目前承担国家自然科学基金、中美国际合作重点项目、山西省平台建设项目、横向合作等研究课题。在《Nucleic Acids Research 》、《Sci China Life Sci》、《BMC Genomics》、《 FEBS Journal》等国内外核心期刊发表科研论文130余篇。获山西省自然科学二等奖3项，获批国家发明专利15项。培养毕业博士研究生14人，硕士研究生40余人。目前在读博士研究生4人，硕士研究生8人。

主要研究方向:

1. 基因组重排和损伤修复的表观遗传调控机制

转座子的异染色质化修饰和沉默维持了基因组的稳定性，转座子的异常激活和染色质异常是遗传疾病和癌症发生的重要诱因。单细胞纤毛虫有性生殖过程中DNA序列的特异删除与高等真核生物基因组的异染色质化及转座子的沉默具有相似的调控途径，基于纤毛虫的有性生殖过程中核的发育过程，开展染色质结构和功能分析成为研究真核生物表观遗传调控的重要方式。我们的研究兴趣在于分析鉴定在细胞核发育过程中参与染色质重塑、基因组重排、染色质修复过程中起重要调节作用的功能基因，建立染色质调控因子相互作用的信号通路，由此阐明基因组稳定性维持的分子机制。

2. 环境胁迫下生物响应和适应的信号通路 

原生生物在长期的进化过程中形成了独特的耐受污染物胁迫的响应和适应机制。生活在淡水环境中的纤毛类原生动物，对水体污染物胁迫响应直接和敏感，并且进化出多样化的解毒机制。嗜热四膜虫生活周期短，加上成熟易操作的无菌纯培养方法，成为环境毒理学研究的良好模式体系。针对环境胁迫响应和适应家族基因进行鉴定和调控机制研究，能够建立有效的重金属污染物清除方法和开发快速灵敏的污染物检测的单细胞智能生物传感器。

3.人源化单链抗体和纳米抗体的制备及应用

癌症是导致非自然死亡的重要原因，肺癌因其较高发病率和死亡率受到科研人员的广泛关注。肺癌是具有广泛临床病理特征的异质性疾病，小细胞肺癌恶性程度高、恶化速度快且极易发生转移，这些特性导致小细胞肺癌患者高死亡率。针对SCLC的特异肿瘤标志物，开发特异的抗体，可用于SCLC的早期检测和治疗。我们通过制备ProGRP和DLL3的人源化单链抗体和纳米抗体，期望获得用于SCLC的诊断和靶向治疗的新型药物。

 

承担项目:

1.国家自然科学基金  原生动物嗜热四膜虫错配修复基因的分子进化及维持基因组稳定性的分子机制  2025.01-2028.12   

2. 国家自然科学基金  基于PGRP单克隆抗体的稳定人源化单链抗体改造及其功能研究  2021.01-2024.12

3.国家自然科学基金： 原生动物嗜热四膜虫染色质重塑过程中组蛋白分子伴侣的功能分析 2019.01-2022.12

4.国家自然科学基金： 原生动物四膜虫有性生殖期新大核发育调控相关基因的鉴定和功能分析 2015.01-2018.12

5.国家自然科学基金：四膜虫有性生殖和无性生殖过程中Ran GTPase的定位和功能分析2011.01-2013.12  

6.国家自然科学基金：游仆虫大核发育过程中IES删除相关蛋白PDD基因克隆与功能分析 2008.01-2010.12  

7.国家自然科学基金：纤毛虫RabGTPase基因分析和细胞定位，2004.01-2006.12  

8.教育部科学技术研究重点项目：四膜虫Ran GTPase的细胞定位及功能分析，主持人（项目批准号：210026）10万 2010.2-2013.2

9.山西省国际合作重点项目 : 中美合作抗PRGP人源化单链抗体制备及对小细胞肺癌的靶向诊断和治疗研究  2022.01-2025.01

10.山西省重点研发计划：中美合作基因组重排修复的表观遗传分子调控机制，  2015.7-20171.2

11.山西省教育厅专项基金：山西省高等学校青年学术带头人四膜虫长链金属硫蛋白的克隆和表达  2009.11-2012.11

12.山西省科技厅：生物工程技术平台及重组蛋白类生物药产业化技术2011.4-2014.4

13.山西省留学回国人员科技活动择优资助：耐热植酸酶的多位点定向改造及在酵母中的高效表达  2011.4-2014.4

14.山西省人才引进与开发专项资金：植酸酶基因突变及在酵母中的高效表达   2012.10-2014.10

15.山西省自然科学基金 纤毛虫发育过程中基因组序列删除分子机制  2008.01-2010.12

16.山西省留学基金：四膜虫长链金属硫蛋白的功能分析  2009.10-2012.10

17.山西省留学基金： DNA错配修复复合物在四膜虫染色质结构和遗传稳定性中的功能分析 2024.06-2027.07

 

发表的部分文章:

1. Wenliang Lei, Juan Liu, Jing Xu, Wei Wang. Cystathionine β-Synthase TtCbs1 from Tetrahymena thermophila Catalyzes the Synthesis of CdS Quantum Dots for Methyl Orange Decolorization. Applied and Environmental Microbiology 2025. DOI: 10.1128/aem.01255-25.

2. Hongming Tang, Juan Liu, Dong Sheng, Xu Ren, Qinghua Yu, Zhixin Guo, Yunpeng Wu, Yuxiao Liu, Yuehan Xiao, Wei Wang, Shigen Ye, Weijia Zhou, Inhibitory effects of isobavachalcone against Tetrahymena thermophila: Mechanistic insights, Comparative Biochemistry and Physiology Part C: Toxicology & Pharmacology,Volume 299, 2026, 110352. 

3. Zhang W., Lei W., Bo T., Xu J., Wang W., Metabolomics Change Under β-Cypermethrin Stress and Detoxiffcation Role of CYP5011A1 in Tetrahymena thermophila. Metabolites 2025, 15, 143.

4. Wenliang Lei, Juan Liu, Wenyong Zhang, Jing Xu, Tao Bo a , Zhiwen Wang, Wei Wang. Photocatalytic degradation of methylene blue by CdS quantum dots biosynthesized by cysteine synthetase TtCsa1 from Tetrahymena thermophila. International Journal of Biological Macromolecules. 2025,305(2) 10.1016/j.ijbiomac.2025.141166.

5. Zhang W., Lei W., Bo T., Xu J., Wang W., Beta-cypermethrin-induced stress response and ABC transporter-mediated detoxiffcation in Tetrahymena thermophila. Comparative Biochemistry and Physiology, Part C 2025 /10.1016/j.cbpc.2024.110066

6. Xiao Yu, Li Jia, Wang Ruanlin, Fan Yajiao, Han Xiaxia , Fu Yuejun, Alepuz Paula, Wang W., Liang A., eIF5A promotes +1 programmed ribosomal frameshifting in Euplotes octocarinatus, International Journal of Biological Macromolecules, 254,(1), 2024,127743.  

7. Xiao Y, Wang R, Han X, Wang W, Liang A. The Deficiency of Hypusinated eIF5A Decreases the Putrescine/Spermidine Ratio and Inhibits +1 Programmed Ribosomal Frameshifting during the Translation of Ty1 Retrotransposon in Saccharomyces cerevisiae. Int J Mol Sci. 2024 Feb 1;25(3):1766. doi: 10.3390/ijms25031766.

8. Hao H, Ren C, Lian Y, Zhao M, Bo T, Xu J, Wang W. Independent and Complementary Functions of Caf1b and Hir1 for Chromatin Assembly in Tetrahymena thermophila. Cells. 2023;12(24):2828. doi: 10.3390/cells12242828.

9. Hao H, Lian Y, Ren C, Yang S., Zhao M, Bo T, Xu J, Wang W. RebL1 is required for macronuclear structure stability and gametogenesis in Tetrahymena thermophila. Marine Life Science & Technolog. 2024. doi.org/10.1007/s42995-024-00219-z. 

10. Wang L, Yang S, Xue Y, Bo T, Xu J, Wang W. Mismatch Repair Protein Msh6Tt Is Necessary for Nuclear Division and Gametogenesis in Tetrahymena thermophila. Int J Mol Sci. 2023 Dec 18;24(24):17619. 

11. Wang L, Xue Y, Yang S, Bo T, Xu J, Wang W. Mismatch Repair Protein Msh2 Is Necessary for Macronuclear Stability and Micronuclear Division in Tetrahymena thermophila. Int J Mol Sci. 2023;24(13):10559. doi: 10.3390/ijms241310559.

12. Lian Y, Hao H, Xu J, Bo T, Wang W. Histone Chaperone Nrp1 Mutation Affects the Acetylation of H3K56 in Tetrahymena thermophila. Cells. 2022 25; 11(3):408. doi: 10.3390/cells11030408.

13. Bo Tao, Kang Y，Liu Y., Xu Jing, Wang Wei. Atg5 Regulates Selective Autophagy of the Parental Macronucleus during Tetrahymena Sexual Reproduction. Cells. 2021, 8;10(11):3071.

14. Lian, Yinjie, Hao Huijuan, Xu Jing, Bo Tao, Liang Aihua, Wang Wei. The histone chaperone Nrp1 is required for chromatin stability and nuclear division in Tetrahymena thermophila. Epigenetics&Chromatin, 2021, (4): 34,  doi.org/10.1186/s13072-021-00409-4.

15. Xu, Jing; Zhao, Xiaolu; Mao, Fengbiao; Basrur, Venkatesha; Ueberheide, Beatrix; Chait, Brian; Allis, David; Taverna, Sean; Gao, Shan,; Wang, Wei; Liu, Yifan. A Polycomb repressive complex is required for RNAi-mediated heterochromatin formation and dynamic distribution of nuclear bodies. Nucleic Acids Research. 2021, 49(10) 5407-5425 (突破性研究论文, 封面文章).

16. Lv Hongrui; Hu Lina,; Xu Jing; Bo Tao; Wang Wei. Identification and functional analysis of themitochondrial cysteine synthase TtCsa2 from Tetrahymena thermophila. J Cell Biochem. 2021,122(12):1817-1831. doi: 10.1002/jcb.30136.

17. Lv Hongrui; Xu Jing; Bo Tao; Wang Wei.Comparative transcriptome analysis uncovers roles of hydrogen sulfide for alleviating cadmium toxicity in Tetrahymena thermophila. BMC Genomics. 2021 6;22(1):21. doi: 10.1186/s12864-020-07337-9.

18. Lv Hongrui; Xu Jing; Bo Tao; Wang Wei. Characterization of Cystathionine b-Synthase TtCbs1 andCysteine Synthase TtCsa1 Involved in Cysteine Biosynthesis in Tetrahymena thermophila. J Eukaryot Microbiol. 2021 Mar;68(2):e12834. doi: 10.1111/jeu.12834.

19. Liang H., Xu J., Wang W., Ran1 is essential for parental macronuclear import ofapoptosis-inducing factor and programmed nuclear deathin Tetrahymena thermophila  FEBS J., 2019,913-929.

20. Xu J., Li X., Song W., Wang W., Gao S., Cyclin Cyc2p is required for micronuclear bouquet formation in Tetrahymena. Sci China Life Sci. 2019, 668-680.

21. Xu J., Bo T., Song W., Wang W. Metabolomic Fingerprint of the Model Ciliate, Tetrahymena thermophila Determined by Untargeted Profiling Using Gas Chromatography-Mass Spectrometry. Journal of Ocean University of China., 2019 18(3)654-662.

22. Wang J., Yan J., Xu J., Yin T., Zheng R., Wang W., Paclitaxel-loaded nanobubble targeted to pro-gastrin-releasing peptide inhibits the growth of small cell lung cancer. Cancer Management and Research. 2019: 6637-6649.  

23. Qiao J, Xu J., Bo T, Wang W., Micronucleus-specific Histone H1 is required for micronuclear chromosome integrity in Tetrahymena thermophila. Plos One 2017，12(11): e0187475.

24. Zhou, H.X., Xu J, Wang W, Functional analysis of metallothionein MTT5 from Tetrahymena thermophila. J Cell Biochem. 2018, 119(4):3257-3266.

25. Wang R. Miao W, Wang W, Xiong J, Liang A., EOGD: the Euplotes octocarinatus genome database. BMC Genomics. 2018 19(63): DOI 10.1186/s12864-018-4445.  

26. Zhou, H.X., Xu J, Wang W, Functional comparision between truncated MTT1 and truncated MTT2 from Tetrahyemna thermophila. Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry. 2018. 1347(6947): 82(3):449-455.

27. Wang Jinping, Zhou Xiaolin, Yan Jiping, Wang Wei. Nanobubbles As Ultrasound Contrast Agent For Facilitating Small Cell Lung Cancer Imaging. Oncotarget. 2017，DOI: 10.18632/18155.

28. Wang RL., Xiong J., Wang W, Miao W., Liang A., High frequency of +1 programmedribosomal frameshifting in Euplotes octocarinatus. Sci Rep. 2016,6:21139.DOI: 10.1038.

29. Xu J., Yuan Y., Liang A., Wang W., Chromodomain protein Tcd1 is required for macronuclear genome rearrangement and repair in Tetrahymena. Sci Rep. 2015, 5:10243. doi: 10.1038.

30. Yao Ming-Ze, Lu Wen-Liang, Chen Ting-Gui, Wang Wei, Fu Yue-Jun, Yang, Bin-Sheng, Liang Ai-Hua. Effect of metals ions on thermostable alkaline phytase from Bacillus subtilis YCJS isolated from soybean rhizosphere soil. Annals of Microbiology，2014, 64 (3) , 1123-1131.

31. Zhang P., Xu J., Lu J., Liang A., Wang W., Different response of two metallothionein subfamilies exposed to Chromium (Ⅵ) in Tetrahymena thermophila.  Fresenius Environmenta Bulletin, 2013，22（7）：1924-1928.

32. Xu J., Tian H., Liu X., Wang W., Liang A., Localization and functional analysis of HmgB3p, a novel protein containing high-mobility-group-box domain from Tetrahymena thermophila. Gene，2013, 526: 87-95.

33. Xu L., Hao Y., Li C., Shen Q., Chai B., Wang W.，Liang A., Identification of amino acids responsible for stop codon recognition for polypeptide chain release factor. Biochemistry and Cell Biology, 2013, 91(5): 155-164.  

34. Yao M., Wang X., Wang W., Fu Y., Liang A., Improving thermostability of Escherichia coli phytase appA by enhancement of glycosylation, Biotechnology Letters 2013, 35(10): 1669-1676.  

35. Liang H., Xu J., Zhao D., Tian H., Yang X., Liang A., Wang W., Subcellular localization and role of Ran1 in Tetrahymena thermophila amitotic macronucleus. FEBS Journal, 2012, 279: 2520–2533.

36. Xu J., Tian H., Wang W., Liang A., The zinc finger protein Zfr1p is localized specifically to conjugation junction and required for sexual development in Tetrahymena trermophila. Plos One,  2012,  7（12）：e52799.

37. Wang Q., Xu J., Chai B., Liang A., Wang W., Expression of Metallothionein MTT1 and MTT2 from Tetrahymena thermophila exposed to SO2, NaCl and Tris-HCl.  Asian Journal of Chemistry, 2012, 24: 705-708.

38. Yao M., Zhang Y., Lu W., Hu M., Wang W., Liang A., Phytases: Crystal Structures, Protein Engineering and Potential Biotechnological Applications. Journal of Applied Microbiology, 2012, 112: 1-14.

39. Eliseev B. D., Alkalaeva E. Z., Kryuchkova P. N., Lekomtsev S. A., Wang W, Liang, A., Frolova L. Translation termination factor of eRFI of the ciliate Blepharisma japonicum recognizes all three stop codons. Mol Biol (Mosk). 2011, 45(4): 668-72.

40. Wang Q., Xu J., Chai B., Liang A., Wang W. , Functional comparison of metallothioneins MTT1 and MTT2 from Tetrahymena thermophila. Archives of Biochemistry and Biophysics, 2011,509(2): 170-6.

41. Wang Q, Xu J, Zhu Y, Chai B, Liang A, Wang W. Lanthanum(III) Impacts on Metallothionein MTT1 and MTT2 from Tetrahymena thermophila. Biol Trace Elem Res.2011，143：1808-1818.

42. Wang Y., Chai B., Wang W., Liang A., Functional characterization of polypeptide release factor 1b in the ciliate Euplotes. Bioscience Report, 2010, 30: 425-431.

43. Li J., Nie Y., Dang X., Liang A., Chai B., Wang W.，Characterization of a Rab11 homologue, EoRab11a, in Euplotes octocarinatus. FEMS Microbiology Letters，2009, 292: 222-230.

44. Miao W., Xiong J., Bowen J., Wang W., Liu Y., Braguinets O., Grigull J., Pearlman, R., Orias E., Gorovsky M., Microarray Analyses of Gene Expression during the Tetrahymena thermophila Life Cycle. PLOS ONE, 2009, 4(2): e4429.

45. Chai B., Wang W., Liang A., Nuclear localization of eukaryotic class II release factor (eRF3): Implication for the multifunction of eRF3 in ciliates cell. Cell Biology Intemational,  2008, 32: 353-357.

46. Fu Y., Yin L., Chai B., Wang W., Liang A., Therapeutic potential of chlorotoxin-like neurotoxin from the Chinese scorpion for human gliomas. Neuroscience Letters 2007 412: 62-67.

47. Chai B., Wang W., Liang A., Expression, Characterization and Immuno-localization of Translation Termination Factor eRF3 in Ciliates Euplotes octocarinatus. Research in Microbiology. 2006，157：235-240.

48. Sun L., Chai B., Wang W., Liang A., Identification of transiational release factor eRFla binding sites on eRF3 in Euplotes octocarinatus. Research in Microbiology, 2006，157：842-850.

49. Hao C., Chai B., Wang W., Sun Y., Liang A., Preparation of Polyclonal Antibody against Manduca Sexta Chitinase and Detection of Chitinase Expressed in Transgenic Cotton. Biotechnol Lett. 2005, 27(2): 97-102.

50. Hao C., Xu C., Wang W., Chai B., Liang A., Expression of an insect excitatory toxin BmK IT from Buthus martensii Karsch and its biological activity test. Biotechnol Lett.  2005, 27: 1929-1934.

51. Fu Y., Yin L., Wang W., Chai  B., Liang A.,　Synthesis, expression and purification of a type of chlorotoxin-likepeptide from the scorpion, Buthus martrnsii Karsch, and acute toxicity analysis of it.  Biotechnol Lett. 2005, 27:1597-1603.

52. Zhi H., Wang W.,  Chai B.,  Liang A.，Cloning and Analysis of 16 Rab Genes from Macronuclear DNA of Euplotes octocarinatus. DNA sequence，2005, 16(4): 260-265.

53. Fu Y., Chai B., Wang W., Zhi H., Yin Y., Liang A.,  Expression and puriWcation of the BmK Mm2 neurotoxin from the scorpion Buthus martensii Karsch and its biological activity test.  PEP，2004 38（1）：45-50.

54. Chai B., Liang A., Klause K., Gao C., Wang W., Hu W., Stable Transformation Of Three Cultivars Of Kentucky Bluegrass  By Particle Bombardment Of Mature Seed-Derived Highly Regenerative Callus. Agricultural Science in China, 2003, 2 (1 ): 27-34.

55. Chai B., Liang A., Wang W., Hu W.，Agrobacterium-Mediated Transformation Of Kentucky Bluegrass (Poa Pratensis L.). Acta Botanica Sinica. 2003, 8(45): 966-973.

56. Wang W.,  Zhi H., Chai B., Liang A.，Cloning and sequence analysis of the micronuclear and macronuclear gene encoding Rab protein of Euplotes octocarinatus. BBB, 2005，69(3): 649-652.

57. Wang W., Chai B., Liang A., Heckman K,，Cloning, characterization and functional expression of the eRF1 gene of B. japonicum. Biotechnology letter，2004  26 (12): 959-963.

发明专利:

1.发明专利：一种金属硫蛋白基因及应用 专利号: ZL 201510762680.1  王伟 郭荣 许静 梁爱华

2.发明专利： 检测小细胞肺癌的靶向纳米微泡及其制备方法和应用 专利号: ZL201610067840.9 王伟 王金萍 许静 梁爱华

3.发明专利: 一种含有金属硫蛋白的固定化小球及其制备方法及应用。专利号:  ZL2019 1 0281299.5    王伟  薄涛  王俊凯 许静

4.发明专利： 一种含有双价抗虫基因的重组杆状病毒  专利号： ZL 200410012545.0  梁爱华 孙毅 王 伟 柴宝峰 付月君 郝婵娟

5.发明专利：一种人工合成的蝎氯离子通道神经毒素基因-rBmK CTa  专利号：ZL200410012544.6  梁爱华 付月君 王 伟 柴宝峰

6.发明专利：人工合成猪生长激素基因及其表达纯化方法  专利号：ZL 200910075520.8   柴宝峰 梁爱华 张振兴 王 伟 付月君

7.发明专利：一种重组腺病毒及其制备方法和应用  专利号：ZL 201010033368.x   梁爱华  杜军 付月君 张志云 王 伟 柴宝峰

8.发明专利：重组人凝血因子IX 小基因及其PTC 突变体稳定细胞株 专利号：ZL 201110085025.2  柴宝峰 王刚 梁爱华 王 伟 申泉 付月君 张志云

9.发明专利：一种高耐热性植酸酶酵母工程菌及其构建方法专利号：ZL201310125275.3 梁爱华 姚明泽 王伟 柴宝峰 付月君 张志云 申泉

10.发明专利：一种多基因转染嗜热四膜虫细胞株的构建方法及其应用  专利号：201410342717.4  梁海霞 许静 王伟

11.发明专利: 一种长链金属硫蛋白基因及应用 专利号: ZL 20151 0762722  许静 郭荣 王伟 梁爱华

12.发明专利: 一种重组杆状病毒 专利号：ZL 20161094445.X  付月君 曹蕾菥 梁爱华 杜军 李新峰 张志云 王伟 柴宝峰 申泉

13.发明专利: 基于位点特异性重组的四膜虫表达载体及其构建和应用  专利：201710217711.8 许静  王伟  薄涛 杨焕

14. 发明专利: 甜型红曲黍米黄酒的酿造工艺   ZL 202111249397.4  2024.01.30 薄涛;田翔;陈贵斌;王伟;许静   

15.发明专利: 一种重组杆状病毒及其构建方法和应用 ZL 2023 1 0050168. 发明人：付月君;王欢;王伟;王软林;宋莉  2025.05.02

16.软件著作权 生物传感器的构建和对水体重金属污染的快速检测虚拟仿真实验教学软件2021SR0493567

成果奖励:

1. 山西省自然科学二等奖：  四膜虫程序化基因组重排和表观遗传调控机制研究， 2024年  完成人： 王 伟 许静 梁爱华

2. 山西省自然科学二等奖： 蛋白质合成终止因子的功能与应用，2012年，完成人： 柴宝峰　梁爱华　王伟　宋莉　张志云　付月君　

3. 山西省自然科学二等奖：纤毛虫肽链释放因子与终止密码的识别，2004年，完成人：梁爱华　王 伟　柴宝峰　张素平  孙泉红

 

联系方式： gene@sxu.edu.cn   地址：山西大学东山校区崇理楼B402